Eficacia y seguridad de vacunas contra SARS-CoV-2 en pacientes con enfermedades reumatológicas autoinmunes

Los pacientes con enfermedades reumatológicas autoinmunes tienen mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 por factores propios de la enfermedad, así como los derivados por el tratamiento, con el desarrollo de vacunas se ha priorizado la inmunización en este grupo de pacientes, no obstante, la eficacia y seguridad de vacunas contra SARS-CoV-2 no se ha estudiado en esta población por su exclusión en los ensayos clínicos de fase II-III. Objetivo. analizar la eficacia y seguridad de vacunas contra SARS-CoV-2 en pacientes con enfermedades reumatológicas autoinmunes. Metodología. Se realizó una revisión sistemática, usando la declaración PRISMA, como criterios de búsqueda fueron considerados publicaciones portugués, inglés y español, relacionada con la eficacia y seguridad de vacunas contra SARS-CoV-2 durante los últimos 6 años. La búsqueda de artículos se desarrolló en las bases de datos como PubMed, Scopus y ScienceDirect publicados en idiomas inglés, portugués y español publicados durante los últimos 6 años hasta la actualidad. Resultados. Se encontraron 79 artículos, 27 en PubMed, en Google Scholar 52; la cantidad se redujo a 60, eliminando 19 por duplicidad, 27 por resumen de artículo, luego de un análisis exhaustivo del contenido de la información para así obtener un total de 8 artículos para el análisis del estudio. Conclusión. La eficacia de vacunas contra SARS-CoV-2 en pacientes con enfermedades reumatológicas se encuentra reducida, atribuida al uso de glucocorticoides y de terapias inmunosupresoras en las que se destaca rituximab, micofenolato de mofetilo y metotrexato, mientras que la seguridad basada en los efectos adversos es similar a los encontrados en la población general.

Patients with autoimmune rheumatologic diseases have a higher risk of infection by SARS-CoV-2 due to factors inherent to the disease, as well as those derived from treatment. With the development of vaccines, immunization has been prioritized in this group of patients; however, the efficacy and safety of vaccines against SARS-CoV-2 has not been studied in this population due to their exclusion in phase II-III clinical trials. Objective. to analyze the efficacy and safety of vaccines against SARS-CoV-2 in patients with autoimmune rheumatologic diseases. Methodology. A systematic review was performed, using the PRISMA statement, as search criteria were considered Portuguese, English and Spanish publications, related to the efficacy and safety of vaccines against SARS-CoV-2 during the last 6 years. The search for articles was developed in databases such as PubMed, Scopus and ScienceDirect published in English, Portuguese and Spanish published during the last 6 years to date. Results. A total of 79 articles were found, 27 in PubMed, 52 in Google Scholar; the number was reduced to 60, eliminating 19 for duplicity, 27 for article ABSTRACT, after an exhaustive analysis of the content of the information to obtain a total of 8 articles for the analysis of the study. Conclusion. The efficacy of vaccines against SARS-CoV-2 in patients with rheumatologic diseases is reduced, attributed to the use of glucocorticoids and immunosuppressive therapies in which rituximab, mycophenolate mofetil and methotrexate stand out, while safety based on adverse effects is similar to those found in the general population.

Pacientes com doenças reumatológicas autoimunes têm maior risco de infecção pelo SARS-CoV-2 devido a fatores inerentes à doença, bem como àqueles derivados do tratamento. Com o desenvolvimento de vacinas, a imunização tem sido priorizada nesse grupo de pacientes; no entanto, a eficácia e a segurança das vacinas contra o SARS-CoV-2 não foram estudadas nessa população devido à sua exclusão dos ensaios clínicos de fase II-III. Objetivo. Analisar a eficácia e a segurança das vacinas contra o SARS-CoV-2 em pacientes com doenças reumatológicas autoimunes. Metodologia. Foi realizada uma revisão sistemática utilizando a declaração PRISMA, tendo como critério de busca publicações em português, inglês e espanhol relacionadas à eficácia e à segurança de vacinas contra o SARS-CoV-2 nos últimos 6 anos. A busca de artigos foi desenvolvida em bancos de dados como PubMed, Scopus e ScienceDirect, publicados em inglês, português e espanhol, publicados nos últimos 6 anos até o presente. Resultados. Foram encontrados 79 artigos, 27 no PubMed, 52 no Google Scholar; o número foi reduzido para 60, eliminando 19 por duplicidade, 27 por resumo do artigo, após uma análise exaustiva do conteúdo das informações para obter um total de 8 artigos para a análise do estudo. Conclusões. A eficácia das vacinas SARS-CoV-2 em pacientes com doenças reumatológicas é reduzida, atribuída ao uso de glicocorticoides e terapias imunossupressoras, incluindo rituximabe, micofenolato mofetil e metotrexato, enquanto a segurança baseada em efeitos adversos é semelhante à encontrada na população em geral.

Immunogenicity of Streptococcus equi subsp. equi recombinant SeM protein and bacterin in mice

ABSTRACT: The infection caused by Streptococcus equi, known as strangles, affects the respiratory system of horses, causing high morbidity and rapid spread among the herd. Bacterin vaccines, composed of inactivated whole cells of S. equi, have variable efficacy and duration. Infected animals produce specific antibodies against SeM, the immunodominant antigen of S. equi. This makes it a promising target for vaccine development. In this context, the objective of this work was to evaluate a vaccine combining S. equi bacterin and recombinant SeM protein. Mice were vaccinated with bacterin (S. equi ~1.2 × 108CFU/ml); rSeM protein (20g); bacterin-rSeM combination; or PBS (Control Group) and challenged with a suspension of S. equi, containing 10 × LD50. All vaccinated mice survived the challenge and produced anti-rSeM and anti-S. equi antibodies, which were assessed by indirect ELISA. The Control Group reached endpoint criteria 96 h after infection. These results demonstrate that a vaccine combining the S. equi bacterin with rSeM protein protects mice against strangles. This combination vaccine could potentially protect horses and overcome the limitations of currently available strangle vaccines.

RESUMO: A infecção causada por Streptococcus equi, denominada adenite, atinge o sistema respiratório de equinos, causando alta morbidade e rápida disseminação entre o rebanho. Vacinas bacterinas, compostas de células inteiras inativadas de S. equi apresentam eficácia e duração variáveis. Animais infectados apresentam anticorpos específicos à proteína SeM, antígeno imunodominante de S. equi, o que a torna um alvo promissor para o desenvolvimento de vacinas. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar uma vacina baseada na administração simultânea da bacterina e da proteína SeM recombinante. Camundongos foram vacinados com a bacterina (S. equi ~1.2 × 108CFU/ml); a proteína rSeM (20g); a bacterina e rSeM simultaneamente; ou PBS (Grupo Controle) e, posteriormente, foram desafiados com uma suspensão de S. equi contendo 10 × LD50. Todos os animais vacinados apresentaram anticorpos anti-rSeM e contra S. equi, avaliados através de ELISA indireto, e mantiveram-se e sobreviveram ao desafio letal. O Grupo Controle atingiu critérios de endpoint 96 h após a infecção. Estes resultados demonstram que uma vacina constituída de células inteiras de S. equi com rSeM protege camundongos contra adenite, sugerindo a capacidade de proteção a equinos e, possivelmente, superando as limitações das vacinas contra adenite atualmente disponíveis.

Immunogenicity of Streptococcus equi subsp. equi recombinant SeM protein and bacterin in mice / Imunogenicidade da proteína recombinante SeM de Streptococcus equi subsp. equi e da bacterina em camundongos

The infection caused by Streptococcus equi, known as strangles, affects the respiratory system of horses, causing high morbidity and rapid spread among the herd. Bacterin vaccines, composed of inactivated whole cells of S. equi, have variable efficacy and duration. Infected animals produce specific antibodies against SeM, the immunodominant antigen of S. equi. This makes it a promising target for vaccine development. In this context, the objective of this work was to evaluate a vaccine combining S. equi bacterin and recombinant SeM protein. Mice were vaccinated with bacterin (S. equi ~1.2 × 108CFU/ml); rSeM protein (20μg); bacterin-rSeM combination; or PBS (Control Group) and challenged with a suspension of S. equi, containing 10 × LD50. All vaccinated mice survived the challenge and produced anti-rSeM and anti-S. equi antibodies, which were assessed by indirect ELISA. The Control Group reached endpoint criteria 96 h after infection. These results demonstrate that a vaccine combining the S. equi bacterin with rSeM protein protects mice against strangles. This combination vaccine could potentially protect horses and overcome the limitations of currently available strangle vaccines.(AU)

A infecção causada por Streptococcus equi, denominada adenite, atinge o sistema respiratório de equinos, causando alta morbidade e rápida disseminação entre o rebanho. Vacinas bacterinas, compostas de células inteiras inativadas de S. equi apresentam eficácia e duração variáveis. Animais infectados apresentam anticorpos específicos à proteína SeM, antígeno imunodominante de S. equi, o que a torna um alvo promissor para o desenvolvimento de vacinas. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar uma vacina baseada na administração simultânea da bacterina e da proteína SeM recombinante. Camundongos foram vacinados com a bacterina (S. equi ~1.2 × 108CFU/ml); a proteína rSeM (20μg); a bacterina e rSeM simultaneamente; ou PBS (Grupo Controle) e, posteriormente, foram desafiados com uma suspensão de S. equi contendo 10 × LD50. Todos os animais vacinados apresentaram anticorpos anti-rSeM e contra S. equi, avaliados através de ELISA indireto, e mantiveram-se e sobreviveram ao desafio letal. O Grupo Controle atingiu critérios de endpoint 96 h após a infecção. Estes resultados demonstram que uma vacina constituída de células inteiras de S. equi com rSeM protege camundongos contra adenite, sugerindo a capacidade de proteção a equinos e, possivelmente, superando as limitações das vacinas contra adenite atualmente disponíveis.(AU)

Biopanning the mimotopes of aflatoxin B1 and their immunogenicity / Panning de mimotopo aflatoxina B1 e sua imunogenicidade

Utilizando um anticorpo monoclonal contra a aflatoxina B1 (AFB1) como ligante, foi identificado um mimotopo específico de aflatoxina B1 após se realizarem quatro ciclos de seleção biológica de 7-peptídeos aleatórios em biblioteca de fago exibida. O mimotopo é denominado P10, e sua sequência de aminoácidos é YRRHEKD. O soro imunológico de ratos Balb/c imunizados com P10 foi especificamente ligado à aflatoxina B1-albumina, indicando que o anticorpo era específico ao AFB1. Esses resultados sugerem que é possível desenvolver a vacina baseada em mimotopo associado à toxina.(AU)

Falhas vacinais: avaliando vacinas febre amarela, sarampo, varicela e caxumba / Fallos en vacunas: evaluando vacunas de fiebre amarilla, sarampión, varicela y parotiditis / Vaccine failures: assessing yellow fever, measles, varicella, and mumps vaccines

Resumo: A vacinação é uma das maiores intervenções em saúde pública pela segurança e efetividade, porém nem sempre vacinar significa imunizar. Inúmeros aspectos relacionados tanto ao indivíduo que recebe a vacina, quanto à especificidade de cada imunobiológico administrado compõem o processo para a obtenção de uma adequada imunização, sendo essencial que sejam observados para não culminar em falhas vacinais. A análise dos estudos de imunogenicidade e efetividade para as vacinas sarampo, varicela e caxumba apontam para a necessidade da incorporação de duas doses aos calendários básicos de vacinação para o controle das referidas doenças. Estudos epidemiológicos que analisaram surtos dessas doenças identificaram casos em indivíduos que receberam duas doses da vacina, o que pode apontar provável falha secundária. Para a vacina febre amarela, a discussão atual reside no número de doses ideal para a proteção individual. A Organização Mundial da Saúde recomenda dose única para toda a vida. Apesar dos poucos relatos em literatura a respeito das falhas vacinais, os estudos de imunogenicidade demonstram perda de proteção ao longo dos anos, principalmente na faixa etária pediátrica. Num cenário atual de eliminação e controle de doenças, associado à diminuição da circulação de vírus selvagens, o papel da vigilância epidemiológica é fundamental para aprofundar o conhecimento a respeito dos múltiplos fatores envolvidos, que culminam com falhas vacinais e surgimento de surtos. A ocorrência de surtos de doenças imunopreveníveis impacta negativamente a credibilidade dos programas de imunização, acarretando baixas coberturas vacinais e interferindo no êxito da vacinação.

Resumen: La vacunación es una de las mayores intervenciones en salud pública, por su seguridad y efectividad, sin embargo, no siempre vacunar significa inmunizar. Innumerables aspectos relacionados tanto con el individuo que recibe la vacuna, como con la especificidad de cada inmunobiológico administrado, componen el proceso para conseguir una adecuada inmunización, siendo esencial que sean observados para no acabar con fallos en las vacunas. El análisis de los estudios de inmunogenicidad y efectividad para las vacunas sarampión, varicela y parotiditis, apuntan hacia la necesidad de la incorporación de dos dosis a los calendarios básicos de vacunación para el control de las mencionadas enfermedades. Estudios epidemiológicos que analizaron brotes de esas enfermedades identificaron casos en individuos que recibieron dos dosis de la vacuna, lo que puede apuntar un probable fallo secundario. Para la vacuna de fiebre amarilla la discusión actual reside en el número de dosis ideal para protección individual. La Organización Mundial de la Salud recomienda una dosis única para toda la vida. A pesar de los pocos relatos en la literatura, respecto a los fallos en las vacunas, los estudios de inmunogenicidad demuestran una pérdida de protección a lo largo de los años, principalmente en la franja de etaria pediátrica. En un escenario actual de eliminación y control de enfermedades, asociado a la disminución de la circulación de virus salvajes, el papel de la vigilancia epidemiológica es fundamental para profundizar el conocimiento respecto a los múltiples factores implicados, que culminan con fallos en las vacunas y surgimiento de brotes. La ocurrencia de brotes de enfermedades inmunoprevenibles impacta negativamente en la credibilidad de los programas de inmunización, acarreando bajas coberturas de vacunación e interfiriendo en el éxito de la vacunación.

Abstract: Vaccination is one of the greatest public health interventions, based on its safety and effectiveness, but vaccination does not always mean immunization. Numerous aspects related both to the individual that receives the vaccine and the specificity of each vaccine administered are part of the process of obtaining adequate immunization, and it is essential to observe the aspects in order to avoid vaccine failures. The analysis of immunogenicity and effectiveness studies for the measles, varicella, and mumps vaccines point to the need to incorporate two doses into the basic vaccination calendars in order to control these diseases. Epidemiological studies that analyzed outbreaks of these diseases identified cases in individuals that received two doses of the vaccine, which may indicate likely secondary failure. For the yellow fever vaccine, the current discussion lies in the ideal number of doses for individual protection. The World Health Organization recommends a single dose for life. Despite the few reports in the literature concerning vaccine failures, immunogenicity studies demonstrate waning protection over the years, mainly in the pediatric age bracket. In the current scenario of elimination and control of diseases, associated with the decrease in the circulation of the wild-type viruses, the role of epidemiological surveillance is crucial for expanding knowledge on the multiple factors involved, culminating in vaccine failures and the emergence of outbreaks. Outbreaks of vaccine-preventable diseases negatively impact the credibility of immunization programs, leading to low vaccination coverage rates and interfering in vaccination's success.

Avances en el desarrollo de una vacuna efectiva contra Cryptosporidium parvum: una revisión de la literatura / Advances in the development of an effective vaccine against Cryptosporidium parvum: An review of the literature / Avanços no desenvolvimento de uma vacina eficaz contra Cryptosporidium parvum: uma revisão da literatura

Introducción. Cryptosporidium parvum es un parásito zoonótico altamente prevalente, asociado a enfermedad diarreica en población inmunocomprometida, niños y terneros menores de 30 días. Esta infección puede ocasionar deshidratación, alteración del estado de conciencia, retraso en el desarrollo global y, en algunos casos, la muerte del paciente. A pesar de la alta prevalencia de C. parvum, no existen medicamentos completamente efectivos ni una vacuna aprobada para prevenir dicha enfermedad. Objetivo. Realizar una revisión de la literatura sobre candidatos vacunales contra C. parvum. Método. Revisión documental mediante la búsqueda de la literatura de los últimos 20 años, disponible en las bases de datos PubMed central, WEB OF SCIENCE, Embase, REDALYC y LILACS. Resultados. Las vacunas atenuadas, recombinantes, basadas en ADN, expresadas en vectores bacterianos y sintéticas han mostrado resultados prometedores en la inducción de inmunogenicidad contra los antígenos de C. parvum, siendo el antígeno de superficie de 15 kilodaltons de Cryptosporidium parvum (cp15), el antígeno inductor de una mejor respuesta inmune celular y humoral en el modelo murino estudiado. Conclusión. Se espera que la incorporación de nuevas técnicas para la selección de antígenos promisorios y la ejecución de una gran cantidad de ensayos in vivo, favorezcan el desarrollo de una vacuna totalmente efectiva contra C. parvum. Aunque el camino para lograr este objetivo será largo y difícil, se convierte en la mejor alternativa para controlar una de las enfermedades de interés en salud pública, con mayor impacto en la población inmunocomprometida.

Introduction. Cryptosporidium parvum is a highly prevalent zoonotic parasite, associated with diarrheal disease in immunocompromised population, children and calves under 30 days. This infection is associa- ted to dehydration, delayed global development and, in some cases, the death of the patient. Despite the high prevalence of C. parvum, there are no fully effective medications and an approved vaccine to prevent such disease. Objective. To conduct a thorough review of the literature on vaccine candidates against C. parvum. Method Documentary review by searching the literature of the last 20 years, available in the central PubMed, WEB OF SCIENCE, Embase, REDALYC and LILACS databases. Results. Attenuated, recombinant, DNA-based, expressed in bacterial vectors and synthetic vaccines have shown promising results in inducing immunogenicity against C. parvum, being the Cryptospori- dium parvum 15 kiloDalton surface antigen (cp15), the antigen inducer of a better cellular and humoral immune response in the murine model studied. Conclusion. It is expected that the incorporation of new techniques for the selection of promising antigens and the execution of a large number of in vivo assays will favor the development of a fully effective vaccine against C. parvum. Although the way to achieve this goal will be long and difficult, it will become the best alternative to control one of the diseases with the greatest impact on the immu- nocompromised population.

Introdução. O Cryptosporidium parvum é um parasita zoonótico de alta prevalência associado à doença diarreica em populações imunocomprometidas, crianças e bezerros com menos de 30 dias. Essa infecção pode causar desidratação, alteração do estado de consciência, atraso no desenvolvi- mento global e, em alguns casos, a morte do paciente. Apesar da alta prevalência de C. parvum, não existem medicamentos totalmente eficazes e uma vacina aprovada para prevenir a doença. Objetivo. Realizar uma revisão literária dos candidatos à vacina contra C. parvum. Método. Revisão documental, mediante pesquisa da literatura dos últimos 20 anos, disponível nas bases de dados PubMed central, WEB OF SCIENCE, Embase, REDALYC e LILACS. Resultados. Vacinas atenuadas, recombinantes e baseadas em DNA, expressas em vetores bacteria- nos e sintéticos, mostraram resultados promissores na indução de imunogenicidade contra antígenos de C. parvum, sendo o antígeno de superfície de 15 kilodaltons de Cryptosporidium parvum (cp15) o antígeno indutor de uma melhor resposta imune celular e humoral no modelo murino estudado. Conclusão. Se espera que a incorporação de novas técnicas para a seleção de antígenos promissores e a execução de um grande número de ensaios in vivo favoreçam o desenvolvimento de uma vacina totalmente eficaz contra C. parvum. Embora o caminho para alcançar este objetivo seja longo e difícil, torna-se a melhor alternativa para controlar uma das doenças de interesse na saúde pública com maior impacto na população imunocomprometida.

Avances en el desarrollo de una vacuna contra la malaria por Plasmodium falciparum: una revisión de literatura / Advances in the development of vaccine against malaria by Plasmodium falciparum: a literature review / Avanços no desenvolvimento de uma vacina contra a Malária por Plasmodium falciparum: Uma revisão da literatura

Introducción. La malaria por Plasmodium falciparum es una enfermedad causante de altas tasas de morbimortalidad a nivel mundial. Diferentes candidatos a vacuna se han evaluado experimentalmente en humanos; sin embargo, no se dispone de ninguna vacuna que reduzca o elimine esta devastadora enfermedad. Objetivo. Describir en términos de diseño, respuesta inmune, eficacia protectiva y perspectivas, los principales candidatos vigentes a vacuna contra la malaria por Plasmodium falciparum, dirigidos a las fases pre-eritrocítica y eritrocítica. Metodología. Se realizó una revisión descriptiva de trabajos publicados en bases de datos PubMed, Science Direct, Embase y MedLine. Los criterios de inclusión fueron: trabajos publicados en una ventana de tiempo entre 2000 y 2019, candidatos a vacuna contra Plasmodium falciparum en estadíos pre y eritrocíticos y vigencia según la Organización Mundial de la Salud. En total, se revisaron 90 artículos originales, encontrando que 63 cumplieron con todos los criterios establecidos, mientras que 27, no cumplieron por lo menos con un criterio. Resultados. Los candidatos a vacunas vigentes incluyen diseños basados en parásitos atenuados, proteínas recombinantes, vectores virales y síntesis química. Las formulaciones contienen un número mínimo de antígenos con secuencias de aminoácidos altamente polimórficas, que inducen un aceptable perfil de inmunogenicidad, aunque una limitada eficacia protectora contra la malaria, debido a que tales regiones polimórficas son inmunodominantes, confiriendo únicamente inmunidad específica de cepa. Conclusiones. El desarrollo de una vacuna efectiva contra la malaria por Plasmodium falciparum posiblemente requiera incluir múltiples epítopes funcionalmente relevantes, del estadío pre y eritrocítico, que contengan regiones conservadas entre cepas, para lograr inducir respuestas inmunes duraderas que bloqueen la invasión del parásito a células hepáticas y eritrocitos.

Introduction. Plasmodium falciparum malaria is a disease that causes high rates of morbidity and mortality worldwide. Different vaccine candidates have been evaluated experimentally in humans; however, there is no vaccine available that reduces or eliminates this devastating disease. Objective. Describe in terms of design, immune response, protective efficacy and perspectives, the main current candidates for Plasmodium falciparum malaria vaccine aimed at the pre-erythrocytic and erythrocyte phases. Methodology. A descriptive review of works published in PubMed, Science Direct, Embase and MedLine databases was carried out. The inclusion criteria were: papers published in a time window between 2000 and 2019, candidates for vaccine against Plasmodium falciparum in pre and erythrocyte stages and validity according to the World Health Organization. In total, 90 original articles were reviewed, finding that 63 met all the established criteria, while Introduction. Plasmodium falciparum malaria is a disease that causes high rates of morbidity and mortality worldwide. Different vaccine candidates have been evaluated experimentally in humans; however, there is no vaccine available that reduces or eliminates this devastating disease. Objective. Describe in terms of design, immune response, protective efficacy and perspectives, the main current candidates for Plasmodium falciparum malaria vaccine aimed at the pre-erythrocytic and erythrocyte phases. Methodology. A descriptive review of works published in PubMed, Science Direct, Embase and MedLine databases was carried out. The inclusion criteria were: papers published in a time window between 2000 and 2019, candidates for vaccine against Plasmodium falciparum in pre and erythrocyte stages and validity according to the World Health Organization. In total, 90 original articles were reviewed, finding that 63 met all the established criteria, while 27 did not meet at least one criterion. Results. Applicants for current vaccines include designs based on attenuated parasites, recombinant proteins, viral vectors and chemical synthesis. The formulations include a minimum number of an- tigens with highly polymorphic amino acid sequences, which induce an acceptable immunogenicity profile, although a limited protective efficacy against malaria. Conclusion. The development of an effective vaccine against malaria by Plasmodium falciparum may require the inclusion of multiple functionally relevant epitopes, from the pre and erythrocyte stage, which do not contain polymorphic regions, in order to induce lasting immune responses that block the invasion of the parasite to hepatic and erythrocyte target cells.27 did not meet at least one criterion. Results. Applicants for current vaccines include designs based on attenuated parasites, recombinant proteins, viral vectors and chemical synthesis. The formulations include a minimum number of an- tigens with highly polymorphic amino acid sequences, which induce an acceptable immunogenicity profile, although a limited protective efficacy against malaria. Conclusion. The development of an effective vaccine against malaria by Plasmodium falciparum may require the inclusion of multiple functionally relevant epitopes, from the pre and erythrocyte stage, which do not contain polymorphic regions, in order to induce lasting immune responses that block the invasion of the parasite to hepatic and erythrocyte target cells.

Introdução. A malária por Plasmodium falciparum é uma doença que causa altas taxas de morbimortalidade em todo o mundo. Diferentes candidatos à vacina foram avaliados experimentalmente em humanos; no entanto, nenhuma vacina está disponível para reduzir ou eliminar esta doença devastadora. Objetivo. Descrever em termos de projeção, resposta imune, eficácia protetora e perspectivas, os principais candidatos atuais à vacina contra a malária por Plasmodium falciparum, visando às fases pré-eritrocítica e eritrocítica. Metodologia. Foi realizada uma revisão descritiva dos trabalhos publicados nas bases de dados PubMed, Science Direct, Embase e MedLine. Os critérios de inclusão foram: trabalhos publicados em uma janela temporal entre 2000 e 2019, candidatos à vacina contra Plasmodium falciparum nos estágios pré e eritrocitários e validade de acordo com a Organização Mundial da Saúde. No total, foram revisados 90 artigos originais, constatando que 63 atendiam a todos os critérios estabelecidos, enquanto 27 não atendiam pelo menos um critério. Resultados. Os candidatos atuais à vacina incluem projeções baseadas em parasitas atenuados, pro- teínas recombinantes, vetores virais e síntese química. As formulações contêm um número mínimo de antígenos com sequências de aminoácidos altamente polimórficas, que induzem um perfil de imu- nogenicidade aceitável, embora com eficácia protetora limitada contra a malária, uma vez que essas regiões polimórficas são imunodominantes, conferindo apenas imunidade específica à cepa. Conclusão. O desenvolvimento de uma vacina eficaz contra a malária por Plasmodium falciparum pode exigir a inclusão de vários epítopos funcionalmente relevantes, do estágio pré e eritrocítico, contendo regiões conservadas entre as cepas, a fim de induzir respostas imunes duradouras que permitam bloquear a invasão do parasita nas células hepáticas e eritrócitos.

Revisión de estudios pre-clínicos de candidatos a vacuna contra la malaria causada por Plasmodium falciparum / Review of preclinical studies of candidates for malaria vaccine caused by Plasmodium falciparum / Revisão de estudos pré-clínicos de candidatos á vacina contra a malária causados por Plasmodium falciparum

Introducción. La malaria es una enfermedad que causa aproximadamente 400.000 muertes al año, especialmente en niños menores de 5 años; la búsqueda de una vacuna eficaz y segura sigue siendo un reto para los investigadores, sin embargo, antes de iniciar los estudios de fase clínica, los ensayos preclínicos en modelo animal deben brindar resultados de seguridad e inmunogenicidad que lleven a respuestas eficaces de protección. Objetivo. Revisar las principales características de la respuesta inmunológica y eficacia en estudios pre-clínicos de candidatos a vacuna contra la malaria por Plasmodium falciparum. Métodos. Revisión descriptiva de los principales estudios preclínicos de candidatos a vacuna contra la malaria, basados en subunidades, parásitos atenuados y vacunas multi-estadio, multi-epitope, que se han realizado para evaluar inmunogenicidad y eficacia en modelo animal. Esta revisión se llevó a cabo a partir de la búsqueda de literatura en bases de datos electrónicas especializadas en investigación científica. Se encontraron 118 documentos, de los cuales se seleccionaron 91 y se excluyeron 17 por no cumplir con los criterios de inclusión, para un total de 74 referencias analizadas. Resultados. Muchos candidatos a vacuna contra la malaria causada por Plasmodium falciparum han reportado resultados prometedores contra cepas homologas, sin embargo, ante el reto con cepas heterólogas la eficacia disminuye, por otra parte, la respuesta inmune y protectiva duradera continúa siendo un objetivo clave, convirtiéndose en una prioridad. Conclusiones. Los estudios preclínicos en modelo animal son necesarios antes de avanzar a fases clínicas, la evaluación de inmunogenicidad y eficacia es un aspecto esencial para la evaluación de candidatos a vacuna.

Introduction. Malaria disease causes approximately 400,000 deaths by year, especially in children under 5 years, the search for an effective and safe vaccine, remains to be a challenge for researchers, however before starting the clinical phase studies, preclinical trials in animal models should provide safety and immunogenicity results that lead to effective protective responses. Objective. To review the main characteristics of the immune response and efficacy in pre-clinical studies of candidates for vaccine against malaria by Plasmodium falciparum. Methods. A descriptive review of the main preclinical studies of malaria vaccine candidates, based on subunits, attenuated parasites and multi-stage, multi-epitope vaccines, which have been carried out to evaluate immunogenicity and efficacy, is presented. This review was carried out based on the search of literature in electronic databases specialized in scientific research. 118 documents were found, of which 91 were selected and 17 were excluded because they did not meet the inclusion criteria, for a total of 74 references analyzed. Results. Many candidates for malaria vaccine caused by Plasmodium falciparum have reported promising results against homologous strains, however, given the challenge with heterologous strains, efficacy decreases, on the other hand, the lasting immune and protective response continues to be a key objective, becoming a priority. Conclusions. Preclinical studies in animal models are necessary before advancing to clinical phases, the evaluation of immunogenicity and efficacy is an essential aspect for the evaluation of vaccine candidates.

Introdução: A malária é uma doença que causa aproximadamente 400.000 óbitos por ano, principalmente em crianças menores de 5 anos, a procura por uma vacina eficaz e segura, continua sendo um desafio para os pesquisadores, porém, antes de iniciar os estudos de fase clínica, os testes pré-clínicos no modelo animal devem fornecer resultados de segurança e imunogenicidade que levam a respostas efetivas de proteção. Objetivo: Verificar as principais características da resposta imune e eficácia em estudos pré-clínicos de candidatos à vacina contra a malária por Plasmodium falciparum. Métodos: Revisão descritiva dos principais estudos pré-clínicos de candidatos à vacina contra a malária, com base em subunidades, parasitas atenuados e vacinas de vários estágios e multiepítopo, que foram realizadas para avaliar a imunogenicidade e eficácia em modelos animais. Esta revisão foi realizada com base na pesquisa de literatura em bases de dados eletrônicas especializadas em pesquisa científica. Foram encontrados 118 documentos, dos quais 91 foram selecionados e 17 foram excluídos por não atenderem aos critérios de inclusão, para um total de 74 referências analisadas. Resultados: Muitos candidatos à vacina contra a malária causada por Plasmodium falciparum relataram resultados promissores contra cepas homólogas, no entanto, diante do desafio com cepas heterólogas a eficácia diminui, por outro lado, a resposta imune e protetora duradoura continua sendo um objetivo fundamental, tornando-se uma prioridade. Conclusões: Estudos pré-clínicos em modelo animal são necessários antes de passar para as fases clínicas, a avaliação da imunogenicidade e eficácia é um aspecto essencial para a avaliação dos candidatos a vacina.

Segurança, eficácia e imunogenicidade de vacinas terapêuticas no tratamento de pacientes com neoplasia intraepitelial cervical de alto grau (NIC 2/3) associadas ao Papilomavírus humano (HPV): revisão sistemática / Safety, efficacy and immunogenicity of therapeutic vaccines in the treatment of patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/3) associated with human papillomavirus (HPV): systematic review

Estima-se que 80% da população sexualmente ativa será acometida por pelo menos um subtipo de papilomavírus humano (HPV) em algum momento da vida, o que representa uma alta prevalência e incidência dessa infecção sexualmente transmissível (IST), principalmente em países subdesenvolvidos. O HPV é responsável pelas Neoplasias Intraepiteliais Cervicais (NIC) de alto grau e do câncer cervical, que constituem um problema relevante para a saúde pública global, cursando com elevado ônus psicossocial e econômico aos pacientes, familiares e aos sistemas de saúde. Entretanto, a progressão ao câncer cervical pode ser evitada pela administração de vacinas terapêuticas que utilizam as principais oncoproteínas responsáveis pelo seu desenvolvimento, na tentativa de desencadear uma resposta imunológica mais específica e eficaz contra essa patologia. Atualmente, os tratamentos disponíveis para as neoplasias estão associados a morbidades para a paciente, relacionadas principalmente com o perfil reprodutivo e a recorrência da lesão, demonstrando a necessidade de terapias seguras e efetivas. O objetivo desse estudo foi sintetizar e avaliar criticamente as evidências científicas oriundas de estudos experimentais sobre a segurança, eficácia, e imunogenicidade de vacinas terapêuticas no tratamento de pacientes com NIC de alto grau associadas ao HPV. Realizou-se uma revisão sistemática de ensaios clínicos guiada pelas recomendac?o?es da Cochrane Collaboration. A estratégia de busca foi realizada nas bases de dados eletrônicas MEDLINE, Embase, CENTRAL Cochrane, Web of Science, LILACS e Scopus, sem restrição de data e de idioma. Obteve-se a aprovação/publicação do resgistro do protocolo desta revisão na International Prospective Register of Systematic Reviews-PROSPERO/NHS sob o número CRD42017077428. Os desfechos primários incluíram a segurança, eficácia e imunogenicidade das vacinas terapêuticas testadas em pacientes com NIC 2/3. Para a avaliação metodológica dos estudos, utilizamos a ferramenta de Risco-de-Viés da Cochrane para ensaios clínicos randomizados (ECR) e a ferramenta ROBINS-I (Risk-of-Bias In Non- Randomized Studies) para avaliação dos ensaios clínicos não randomizados. Foram identificados 1.184 estudos, sendo 15 selecionados e analisados. Verificou-se que, a confiabilidade dos resultados pode ser questionada, principalmente, pelo alto risco de vie?s observado em 80% dos estudos avaliados pela ferramenta da Cochrane e em 90,9% dos ensaios avaliados pela ROBINS-I, evidenciado principalmente pelos viéses de seleção e de performance presentes nos estudos. De modo geral, as vacinas terapêuticas mostraram-se heterogêneas quanto à sua formulação, dose, protocolo de intervenção e vias de administração. Na maioria dos estudos (93,3%) as vacinas apresentaramse seguras e bem toleradas, com eficácia clínica observada em 93,3% à partir da regressão das lesões, regressão histopatológica e/ou depuração viral. Adicionalmente, 73,3% dos estudos apresentaram respostas imunológicas favoráveis contra o HPV e 54,5% apresentaram correlação positiva entre imunogenicidade e resposta clínica, indicando resultados promissores que merecem maior investigação. Vacinas terapêuticas, apesar de urgentes, ainda apresentam barreiras a serem superadas antes de estarem disponíveis para a população, necessitando de maiores investimentos em ECR de fase III bem delineados de modo a beneficiar pacientes com NICs de alto grau, evitando assim sua progressão para o câncer cervical, de modo a melhorar os desfechos em saúde com impacto positivo nas taxas de sobrevida e na qualidade de vida dessas pacientes

It is estimated that 80% of the sexually active population will be affected by at least one human papillomavirus (HPV) subtype at some moment in their lives, representing a high prevalence and incidence of this sexually transmitted infection (STI), especially in underdeveloped countries. HPV is responsible for high-grade Cervical Intraepithelial Neoplasms (CIN) and cervical cancer, which are a relevant problem for global public health, with a high psychosocial and economic burden in patients, families and health systems. However, progression to cervical cancer can be avoided by the administration of therapeutic vaccines that use the major oncoproteins responsible for its development, in attempts to trigger a more specific and effective immune response against this disorder. Currently, the available treatments for neoplasias are associated with morbidities for the patient, which are mainly related to the reproductive profile and the recurrence of the lesion, demonstrating the need for safe and effective therapies. The purpose of this study was to synthesize and critically evaluate the scientific evidence from experimental studies on the safety, efficacy, and immunogenicity of therapeutic vaccines in the treatment of patients with high-grade CIN associated with HPV. A systematic review of clinical trials guided by Cochrane Collaboration recommendations was carried out. The search strategy was performed in the electronic databases MEDLINE, Embase, Cochrane CENTRAL, Web of Science, LILACS and Scopus, with neither date nor language restriction. Approval for this review protocol was obtained from the International Prospective Register of Systematic Reviews-PROSPERO/NHS under the number CRD42017077428. Primary outcomes such as safety, efficacy, and immunogenicity of therapeutic vaccines tested in patients with CIN 2/3 were included. For the critical appraisal of the studies, we have used the Cochrane Risk-of-Bias tool for randomized clinical trials (RCTs) and the Risk-of-Bias In Non-Randomized Studies tool for assessment of non-randomized clinical trials. A total of 1,184 studies were identified, 15 of which were selected and analyzed. It was verified that the reliability of the results can be questioned mainly by the high risk-of-bias observed in 80% of the studies evaluated by the Cochrane tool, and in 90.9% of the trials assessed by ROBINS-I, as evidenced mainly by the selection bias as well as performance bias present within the studies. Overall, the therapeutic vaccines were heterogeneous with regards to their formulation, dose, intervention protocol and routes of administration. In most of studies (93.3%), the vaccines were safe and well tolerated, with clinical efficacy observed in 93.3% with regards to lesion regression, histopathological regression, and or viral clearance. In addition, 73.3% of the studies showed favorable immunological responses against HPV and 54.5% showed a positive correlation between immunogenicity and clinical response, indicating promising results that might be further investigated. Therapeutic vaccines, although urgent, still present barriers to be overcome before they are available to the population, requiring greater investments in welldesigned phase III RCTs to benefit patients with high-grade CIN, preventing their progression to cervical cancer disease in order to improve health outcomes with a positive impact on patients' survival rates and quality of life

Resposta sorológica aos herpesvirus bovino tipos 1 e 5 e vírus da diarreia viral bovina induzida por vacinas comerciais / Serological response to bovine herpesvírus 1 and 5 and bovine viral diarrea virus induced by comercial vaccines

Este trabalho avaliou a imunogenicidade de vacinas para os herpesvírus bovino 1 e 5 (BoHV-1, BoHV-5) e vírus da diarreia viral bovina 1 e 2 (BVDV-1, BVDV-2), disponíveis no mercado brasileiro. Para isso, novilhos de raças de corte foram alocados em grupos de 10-12 animais e vacinados duas vezes, com intervalo de 30 dias, com cada uma das oito vacinas disponíveis. Amostras de soro coletadas 30 dias após a segunda dose foram submetidas ao teste de virusneutralização (VNT), frente a cepas de BoHV-1, BoHV-5, BVDV-1 e BVDV-2. Com exceção de duas vacinas que induziram soroconversão em 8/10 e 9/10 dos animais, as demais induziram anticorpos neutralizantes contra o BoHV-1 em todos os animais vacinados (títulos médios geométricos [GMTs] entre 1,7 e 4,8). Quatro vacina s induziram anticorpos reagentes com o BoHV-5 em todos os animais (GMTs de 1,0 a 4,2), enquanto três vacinas induziram soroconversão parcial em 5/10, 6/10 e 7/10 animais. Apenas uma vacina induziu resposta sorológica detectável frente ao BVDV-1 em todos os animais vacinados (GMT=6,7). Soroconversão parcial ao BVDV-1 foi detectada em quatro grupos vacinais (6/10, GMT 4,0 6/10, GMT 5,6 e 4/10, GMT 1,8). Uma vacina induziu resposta em apenas um animal (título de 40) e três vacinas não induziram anticorpos detectáveis contra o BVDV-1 em nenhum animal. Atividade neutralizante frente ao BVDV-2 foi detectada apenas em três grupos vacinais, e parcialmente (10/10, GMT 6,5; 5/10, GMT 1,6 e 2/10, GMT 1,0). Cinco vacinas não induziram atividade neutralizante detectável frente ao BVDV-2 em nenhum dos animais imunizados. Esses resultados demonstram que o componente BoHV-1 da maioria das vacinas comerciais possui imunogenicidade adequada. No entanto, o componente BVDV da grande maioria das vacinas não induz resposta neutralizante consistente frente ao BVDV-1 e, ...

This study evaluated the immunogenicity of vaccines for bovine herpesvirus 1 and 5 (BoHV-1/5) and viral diarrhea virus 1 and 2 (BVDV-1/2) available in the Brazilian market. Calves were divided into groups (10-12), vaccinated twice with a 30 days interval. Samples collected 30 days after the second dose were submitted to virus neutralization test against BoHV-1, BoHV-5, BVDV-1 and BVDV-2. With the exception of two vaccines that induced seroconversion in 8/10 and 9/10 of the animals, the other induced antibodies against BoHV-1 in all vaccinated animals (geometric mean titers [GMTs] 1.7 and 4.8) and four induced antibodies against BoHV-5 in all animals (GMTs 1.0 to 4.2), whereas three vaccines induced partial seroconversion (5/10, 6/10 and 7/10 animals). Only one vaccine induced antibody response to BVDV-1 in all vaccinated animals (GMT=6.7). Partial seroconversion to BVDV-1 was detected in four vaccine (6/10, GMT 4.0; 6/10, GMT 5.6 and 4/10, GMT 1.8). A vaccine induced response in only one animal and three vaccines did not induce antibodies against BVDV-1 in any animal. Antibodies to BVDV-2 were detected only in three vaccine groups, and partly (10/10, GMT 6.5; 5/10, GMT 1.6 and 2/10, GMT 1.0). Five vaccines did not induce antibodies to BVDV-2 in any of the animals. Results demonstrate that the BoHV-1 component of commercial vaccines seems to have acceptable immunogenicity. However, the BVDV component of most vaccines does not induce consistent response against BVDV-1, especially, to BVDV-2. It is evident that strategies for production of vaccines, particularly to BVDV must be urgently revised.

Avaliação da atividade imunogênica de três proteínas de Leptospira interrogans expressas em Escherichia coli / Evaluation of immunogenic activity of three proteins of Leptospira interrogans expressed in Escherichia coli

A leptospirose é uma zoonose causada por bactérias patogênicas do gênero Leptospira. No mundo, aproximadamente 500.000 casos são reportados a cada ano, com 10% de taxa de mortalidade. Atualmente, vacinas contra leptospirose são compostas por células inativadas e são ineficazes em diferentes aspectos. Após analise do genoma, os genes LIC11121, LIC11087, LIC11228 e LIC11084 foram escolhidos para caracterização da imunogenicidade de suas respectivas proteínas. Esses genes foram clonados no vetor de expressão pAE e as proteínas recombinantes foram purificadas. Os resultados sugerem que essas proteínas podem estar localizadas na membrana externa, são imunogênicas, possivelmente expressas durante a infecção e que podem ter envolvimento em mecanismos de evasão do sistema imune e de patogenicidade da bactéria. Além disso, em um de dois experimentos, a proteína rLIC11084 induziu imunidade protetora parcial em hamsters imunizados frente desafio letal.

Leptospirosis is a zoonotic disease caused by pathogenic bacteria of genus Leptospira. In the world, nearly 500,000 cases are reported each year, with 10% of mortality rate. Currently, vaccines against leptospirosis are composed by inactivated cells that are ineffective in many aspects. After genome analysis, the genes LIC11121, LIC11087, LIC11228 e LIC11084 were chosen for immunogenicity characterization of their respective proteins. These genes were cloned in the pAE expression vector and the proteins encoded by LIC11087, LIC11228 and LIC11084 were purified. The results suggest the localization of these proteins in the bacterial outer membrane, are immunogenic, are possibly expressed during infection and may have involvement in mechanisms of immune system evasion and pathogenicity. Moreover, in one of two experiments, the rLIC11084 protein induced partial protective immunity of immunized hamsters against lethal challenge.

Avaliação da segurança e imunogenicidade da vacina candidata ao controle da tuberculose pVAXhsp65 administrada por eletroporação em macacos cynomolgus (Macaca fascicularis) / Evaluation of safety and immunogenicity of the vaccine candidate for tuberculosis control pVAX-hsp65 administered by electroporation in cynomolgus monkeys (macaca fascicularis)

A tuberculose é uma doença infecciosa crônica causada pelo Mycobacterium tuberculosis e foi declarada emergência em saúde pública mundial pela Organização Mundial de Saúde. A tuberculose persiste como um problema de saúde mundial, em parte, porque os indivíduos infectados, muitas vezes, não aderem ao longo tratamento de forma devida. A ampla vacinação com a BCG reduziu a ocorrência das formas mais graves de tuberculose em crianças, porém, a forma adulta pulmonar é responsável pela principal causa de morte no mundo. A validação de novas vacinas para utilização na clínica humana, passa pela necessidade de se testá-las, ainda em fase pré-clínica, em modelo animal que desenvolva e reproduza de forma semelhante a doença humana. Avaliamos, neste estudo, os aspectos referentes à segurança do método de eletroporação e a imunogenicidade da vacina pVAX-hsp65, administrada em 3 doses com intervalo de 1 mês cada, em macacos cynomolgusForam realizadas análises clínicas, hemograma, teste de função renal, hepática, além da avaliação das subpopulações celulares (TCD4, TCD8, NK, linfócitos B, células dendríticas mielóide e plasmacitóide), marcador de ativação celular (HLA-DR e CD69), grânulos citotóxicos (granzima B/perforina), citocinas (IFN-gama, TNF-alpha, IL-12, IL-10, IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6), marcadores de proliferação (Ki-67) e ligados a apoptose (BcL-2). A vacina se mostrou segura, sem causar efeitos adversos relacionados ao local da inoculação, não induziu disfunção hepática ou renal nem alterações hematológicas. A vacinação não induziu conversão ao teste tuberculínico. Observamos um aumento de células T CD4+ de memória central, o que caracteriza ativação celular...

Tuberculosis is a chronic infectious disease caused by Mycobacteriumtuberculosis and was declared a public health emergency by World HealthOrganization. Tuberculosis remains a worldwide health problem, partly becauseinfected individuals often refuse the long- treatment. Widespread vaccinationwith BCG reduced the occurrence of severe forms of tuberculosis in children;however, pulmonary tuberculosis in adult is the main cause of deathworldwide. To validate new vaccines for clinical use in human, preclinical testsin animal model to reproduce human disease is necessary. Our mean goal wasto evaluated, the safety and immunogenicity of a new vaccine pVAX-hsp65,administrated by electroporation in cynomolgus monkeys in three doses withone month apart. Clinical analyzes were performed: Red and white blood cellscount, renal and liver functional test, evaluation of lymphocyte subsets (CD4,CD8, NK, B lymphocytes, and myeloid and plasmacytoide dendritic cells),markers for cell activation (HLA-DR and CD69), activation of cytotoxic granules(granzyme B / perforin), cytokines (IFN-gamma, TNF-alpha, IL-12, IL-10, IL-2, Il-4, IL-5and IL-6), proliferation (Ki-67) and anti-apoptosis (BCL-2) markers. The vaccineproved to be safe, with no adverse effects related to the inoculation site and didnot induce liver or kidney dysfunction or hematological changes. Thevaccination did not convert the tuberculin skin test. We observed anenhancement of central memory TCD4 lymphocytes which indicates cellactivation...